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| 28.10.2021 | |||
| 20:45 | Westerlo | 2-1 | Royal Antwerp |
| 20:00 | Cercle Brugge | 3-0 | KVK Tienen |
| 27.10.2021 | |||
| 20:45 | Club Brugge | 3-0 | Deinze |
| 20:45 | Lierse Kempenzonen | 1-2 | OH Leuven |
| 20:45 | RAA La Louvière | 1-7 | Anderlecht |
| 20:30 | Francs Borains | 0-4 | Beerschot VA |
| 20:00 | FCV Dender EH | 0-1 | Eupen |
| 20:00 | KAA Gent | 4-0 | Belisia Bilzen SV |
| 20:00 | RFC Seraing | 3-2 AET | Sint-Truiden |
| 20:00 | Royal Knokke | 1-1/p.1-2 | KV Kortrijk |
| 20:00 | Sint-Eloois-Winkel Sport | 0-6 | Racing Genk |
| 20:00 | Sporting Charleroi | 0-0/p.3-4 | Lommel SK |
| 26.10.2021 | |||
| 20:45 | RE Mouscron | 0-1 | Standard Liège |
| 20:30 | KV Mechelen | 2-1 | Union Saint-Gilloise |
| 20:30 | RWD Molenbeek | 1-2 | Zulte Waregem |
| 20:00 | KV Oostende | 8-1 | CS Onhaye |