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| 12.09.2021 | |||
| 15:00 | Aias Salamina | 0-2 | Panachaiki FC |
| 15:00 | Anagennisi Plagia | 0-2 | Nea Michaniona |
| 15:00 | AO Atalanti | 0-1 | Nea Artaki |
| 15:00 | AO Diavolitsi | 1-3 AET | PAO Rouf |
| 15:00 | Aris Soudas | 2-1 | Charavgiakos |
| 15:00 | Edessaikos FC | 3-0 | Aris Avato |
| 15:00 | Enosi Alexandroupoli | 1-1/p.3-4 | Acheron Kanalaki |
| 15:00 | Ethnikos Pireus | 3-0 | Keratsini |
| 15:00 | Ethnikos Sochos | 3-0 | Agrotikos Asteras |
| 15:00 | Kozani FC | 2-0 | Pandramaikos |
| 15:00 | PO Atsalenios | 3-3/p.3-4 | Ilioupoli |
| 15:00 | PO Fikis | 1-0 | APO Amvrysseas |