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| 24.09.2021 | |||
| 00:00 | 1º de Marzo FBC | 1-4 | Tacuary FBC |
| 23.09.2021 | |||
| 21:30 | 2 de Mayo | 3-0 | 22 de Setiembre FBC |
| 02:15 | Club Rubio Ñu | 3-4 | Sol de América |
| 22.09.2021 | |||
| 22:15 | Fernando de la Mora | 2-3 | Sportivo Luqueño |
| 01:30 | Sportivo Ameliano | 2-1 | Independiente FBC |
| 21.09.2021 | |||
| 23:00 | Karai Chivé | 2-4 | River Plate (PAR) |
| 17.09.2021 | |||
| 01:30 | 3 de Febrero CDE | 0-1 | 12 de Octubre |
| 16.09.2021 | |||
| 23:00 | Guaireña FC | 2-1 | Club Oriental |
| 01:45 | Cristóbal Colón JAS | 2-3 | Olimpia Asunción |
| 15.09.2021 | |||
| 23:15 | Resistencia SC | 8-4 | Cristóbal Colón (Ñ) |
| 20:45 | General Caballero CG | 1-1/p.1-4 | Cerro Porteño |
| 14.09.2021 | |||
| 23:15 | Guarani de Trinidad | 3-0 | Sport Sastreño |
| 01:30 | Sportivo Iteño | 1-1/p.4-3 | Mariscal Estigarribia |
| 13.09.2021 | |||
| 23:00 | CA Tembetary | 2-1 | Presidente Hayes |
| 02.09.2021 | |||
| 01:30 | Juventud Loma Pytá | 0-2 | Club Libertad |
| 01.09.2021 | |||
| 23:00 | 5 Octubre Santa Elena | 0-3 | Deportivo Santaní |